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于小勇

自从50年前阳离子交换树脂-聚苯乙烯进入临床以来，高血钾的治疗一直没有太多改变，尽管那时候的临床医生没有血液透析和袢利尿剂，其他如钙、胰岛素、碳酸氢钠也是众所周知的治疗药物。近年来，由于发现复合山梨醇的降钾树脂可能有害，使得传统的降钾治疗方案受到挑战，大家逐渐意识到很少有证据支持高血钾治疗的标准方案。2个新药的发布，将为高血钾的治疗提供新的方法。

诊断

诊断标准很简单：血钾5.5mmol/L。需重复血清钾标本的检测，临床上有血钾转移、排出过多、摄入不足的证据。诊断高钾血症必须排除假性高钾血症：假性高血清钾、假性高血浆钾。在排除假性高血清钾后如果血小板＞50万，必须再评估血浆钾。以下原因会影响血钾：

低劣的静脉穿刺技术，静脉穿刺时紧握拳头会导致血清钾和血浆钾升高1mmol/L；

标本溶血，淋巴细胞等血细胞由于机械的原因破裂，将导致血浆钾和血清钾均升高；

实验室处理错误；

血小板增多，由于血凝块形成，血钾从血小板释放，主要影响血清钾，对血浆钾无影响；

白细胞增多（血浆、全血），白血病时淋巴细胞易碎，试管内存在高浓度的肝素时离心或气压管传输震荡，均可白细胞释放钾；淋巴细胞白血病的病人血浆钾高于血清钾，与血小板增多血凝块形成导致的假性高血清钾相比，被称为“反向的假性高血清钾”；

运动后血清钾升高，停止运动后恢复正常，主要是前臂肌肉收缩释放肌肉内的钾导致。

心电图表现

机制：高血钾降低钾的跨膜梯度，增加钾的电导率，缩短动作电位的持续时间。血钾由5.5mmol/L升高到6.5mmol/L，心电图可发生T波高尖、PR间期延长、QRS波群宽大、束支传导阻滞、“正弦波”、心脏停搏等改变。但用心电图评估严重的高血钾并不敏感，严重的高血钾可以没有心电图表现。另外，高血钾可导致心脏传导缺陷，最常见的是严重的心动过缓，高血钾也可引起起搏器和植入型心律转复除颤器故障。

治疗

静脉注射钙剂

钙能拮抗高血钾在细胞水平对阈电位和脉冲传播速度的影响。推荐剂量：10%葡萄糖酸钙10~20ml静脉注射，必要时重复。

地高辛是Na-K-ATP酶抑制剂，可增加细胞内钙水平。应用钙剂治疗高钾血症理论上有洋地黄中毒相关的担忧，并且有此负面影响的案例报道。但也有小样本的病例对照研究：23例高血钾伴洋地黄中毒患者应用钙剂治疗和例未用钙剂治疗患者之间死亡率无差异。

高血钾患者给予钙剂治疗在心脏节律方面存在风险，其节律应当保持平衡，尤其是病人存在洋地黄中毒时。

促进钾细胞内流

机体内超过70%的钾存储在骨骼肌，细胞外钾转运到骨骼肌细胞需要与细胞内钠进行交换，膜钠泵、Na-K-ATP酶是肾外机体内钾平衡的主要机制。钾的最大转运速度mmol/L，15s足够完成50%正常人细胞间隙钾（或一顿大餐）的转运。胰岛素、β2-受体激动剂、碳酸氢钠促进钾向骨骼肌细胞内转运。

胰岛素

胰岛素与骨骼肌上的受体结合，大量的Na-K-ATP酶被激活，细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（GLUT4）通过独立的信号通路大量增加。胰岛素水平在大约μU/ml时对血糖的影响最大，而对血钾的影响随着胰岛素水平的升高持续增加。

“高胰岛素-正常血糖钳夹试验”显示，给予一个70kg健康受试者初始正规胰岛素6.6u+20u/h后，可快速升高胰岛素水平至大约μU/ml而达到对血钾的最大影响。这个胰岛素水平维持血糖正常需要静脉注射葡萄糖40g/h。

尽管尿毒症、2型糖尿病存在胰岛素抵抗，减弱了胰岛素对血糖的影响，但胰岛素对骨骼肌和肝脏细胞转运血钾的影响并未受损。

紧急情况下，严重高钾血症的处理方案推荐：正规胰岛素10u快速静脉注射。如果血糖mg/dl，快速注射25g葡萄糖（50%GLU50ml）。

尽管快速注射10u胰岛素和无负荷量20u/h在1h内可降低血清钾约1mmol/L，但这2种方案都不是最佳的。

ESRD患者常规应用治疗方案后的胰岛素水平变化。蓝色曲线：10u胰岛素快速静脉注射后，血浆胰岛素水平瞬时升高，随后快速下降；橘黄色曲线：未给予负荷量20u/h，初始胰岛素水平欠佳。这2种方案均不能长时间维持最大降钾浓度的胰岛素水平，均存在持续升高的胰岛素水平而导致低血糖。

如果快速注射葡萄糖，最初几分钟会发生高血糖，而胰岛素对血钾的影响较迟钝，而高血糖导致水分由细胞内向细胞外转移，将促进钾从细胞内流出（这是不利的）。低血糖常常出现在胰岛素降钾治疗开始的1h或1h以上：输注葡萄糖的剂量不足以对抗外源性胰岛素效应-葡萄糖利用量；ESRD时，胰岛素的半衰期延长，高水平的胰岛素促进葡萄糖利用超过1h。

回顾性研究证实，低血糖常常发生在胰岛素治疗高钾血症的1~3h，表明低血糖的发生率取决于葡萄糖的剂量而不是胰岛素。速效胰岛素（赖脯胰岛素和天冬胰岛素）比普通胰岛素半衰期短，与普通胰岛素比，其半衰期不会在肾功能衰竭时延长。

治疗高钾血症合理的胰岛素剂量是什么？基于已知的生理学和药代动力学知识，对于1个70kg的人最合理的降钾方案是：负荷剂量速效胰岛素6u+20U/h+60g葡萄糖/h。如果胰岛素给药时间1h，静脉给予充足剂量的葡萄糖很困难：静脉给予10%的葡萄糖需ml/h，有可能导致低钠血症；高浓度的葡萄糖减少了静脉输注葡萄糖的量，但需中心静脉通路的支持；为了避免中心静脉通路建立的不利影响，可以考虑口服。

由于速效胰岛素比普通胰岛素吸收更加迅速，皮下注射应该有效，但是需要达到最大限度影响钾的胰岛素水平未知。

β2-受体激动剂

β2-受体激动剂沙丁胺醇（舒喘灵）吸入剂、雾化剂、静脉注射剂用于ESRD病人顽固性高钾血症已有研究报道。不管何种给药方式，血清钾可在30min下降0.3-0.6mmol/l，但部分病人无反应。使用沙丁胺醇吸入剂（唯一的配方在美国）治疗急性哮喘的剂量为4~8次，尽管没有严重不良事件被报道，但是研究过程排除了有心脏病的病人。大剂量沙丁胺醇，既可激活β1-受体促进心律失常，又能激活α-受体导致钾从肝脏释放瞬时升高血钾0.4mmol/l。

皮下注射间羟舒喘灵治疗早产可引起低血钾，也可用于治疗ESRD病人的轻微高钾血症。

联合β2-受体激动剂和胰岛素比单独应用胰岛素低血糖率低，比单独应用β2-受体激动剂降钾幅度更大。

碳酸氢钠

碳酸氢盐的应用，通过碳酸氢钠协同转运和Na+-H+交换促进骨骼肌对钾的摄取：增加细胞内的钠，增加N+-K+-ATP酶的活性。

年，Schwarz给4个严重酸中毒的病人在2~4h静脉输注了~mmol碳酸氢钠，结果血清钾下降了2~3mmol/l。多年来，碳酸氢钠一直被认为是治疗高钾血症的一线药物。

碳酸氢钠不再被推荐治疗急性高钾血症。多项研究显示碳酸氢钠对于MHD病人的血清钾几乎没有影响，然而碳酸氢钠对于代谢性酸中毒的患者可能是有益的。

也有研究发现，CKD患者静脉输注碳酸氢钠+5%葡萄糖4h，病人血清钾显著下降，并与血清碳酸氢根的增加成比例：血清碳酸氢根平均值增加10mmol/l，血清钾平均值下降2mmol/l。

碳酸氢钠能促进肾功能正常病人血钾的排出。

鸡尾酒疗法

年，Meroney和Herndon报道了战场上士兵急性创伤性肾损伤导致的高钾血症，静脉应用25%葡萄糖ml+50u普通胰岛素+50mmol碳酸氢钠（根据需要静脉应用钙剂）治疗有效。

最近，Janjua等报道了应用类似的鸡尾酒疗法（乳酸钠代替碳酸氢钠，适当的钙剂）控制儿童和青少年达32h以上的高钾血症。

清除钾

血钾转移进入细胞内仅是权宜之策，体内过量的钾应当清除。减少体内钾包括减少饮食摄入、增加尿液和粪便排泄和透析。非卧床的高血钾患者营养师指导饮食非常重要，限制柑橘类水果、土豆、西红柿、含钾盐等。高血钾患者应当停止、减少含钾的食物和限制钾排泄的药物直到血钾恢复正常。药物诱导的高钾血症多数发生在肾功能受损、低肾素低醛固酮血症和老年人。

引起高血钾的常见药物包括钾补充剂、ACEI、ARB、甲氧苄氨嘧啶、钙调磷酸酶抑制剂、肝素、保钾利尿剂、地高辛、β-受体阻滞剂、非甾体类消炎药。联合应用引起高血钾的药物最有可能增加高血钾的风险或导致病人突然死亡。

严重高血钾的病人应当采取积极措施清除钾。清除钾的HD研究显示，HD清除钾效果明显，但应用钾交换剂清除钾的量效关系较难确定。

无钾透析液透析2h、透析3h血浆钾变化

无钾透析液透析2h、透析3h，清除血浆钾mmol的变化（mmol/kg标准化校正，70kg）

血液透析

血液透析是清除过量钾最有效的方法。尽管血液透析清除的是血浆钾，由于分布在血浆和组织间隙钾的移动几乎是瞬间完成，因此血液透析能高效的清除细胞外液钾。

血液透析对血浆钾的影响取决于细胞外液钾和细胞内液钾移动的速率。1个70kg的受试者，细胞外液钾移除14mmol可导致血钾下降1mmol/l。

当血液透析是血流速ml/min，血浆比透析液钾浓度5mmol，血钾将在数分钟内下降。因此，当进行心肺复苏时，即使外周组织灌注非常低也能应用血液透析技术清除钾。4h血液透析可以清除mmol钾。血液透析清除钾的量依赖于血浆透析液钾的浓度梯度、血液与透析液流率、全身钾的存储（肌肉的功能）。

由于钾清除停止后，细胞内钾向细胞外移动是持续的，所以透析后血浆钾会大量反弹。

血浆钾透析期间和透析后的变化

尿液排泄

没有血液透析设备，处理严重高血钾、肾功能中度下降的患者，袢利尿剂、氟氢可的松、碳酸氢钠能大幅度的促进尿钾排泄。

钠潴留和盐皮质激素潜在的对心肌的不利影响，使长期应用氟氢可的松治疗高血钾受到限制，但在降钾治疗的3h内非常有用。由于慢性肾脏病患者可能像醛固酮减少症的患者一样存在醛固酮抵抗，所以可给予大剂量的氟氢可的松0.4mg/d治疗。

聚苯乙烯（降钾树脂）

降钾树脂是一种阳离子交换树脂，于20世纪50年代首次推出。

降钾树脂是粉末状的聚苯乙烯磺酸钠，可以通过钠与钙、铵、镁、钾进行交换。在酸性环境下，其磺酸集团被氢离子占据不能结合钾离子。由于结肠末端钾离子的浓度最高，所以降钾树脂口服或保留灌肠能在直肠最有效的结合钾。但树脂接触水后膨胀，所以大剂量的降钾树脂可导致肠梗阻。为避免树脂的这个并发症，加快树脂通过结肠末端的速度，通常树脂联合山梨醇（导泻剂）口服。

1项针对ESRD病人的安慰剂对照试验显示，口服降钾树脂联合山梨醇12h粪便排钾量与无降钾树脂的病人比较没有差异，对于血清钾浓度也没有影响。目前没有人或动物对照试验证实降钾树脂可以增加粪便钾的排泄。

1项随机双盲安慰剂对照试验显示，降钾树脂可使33例非卧床轻度高血钾（5.5~5.9mmol/l）患者有下降趋势。每天30g不含山梨醇的降钾树脂治疗7天可降低血清钾（两组平均差1.07mmol/l；95%置信区间：-1.37~-0.71）优于安慰剂。

降钾树脂治疗高血钾可能出现低镁（p=0.08）、低钙（p=0.10）、恶心、便秘。Chernin等回顾性分析了血清钾6.0mmo/l因心脏疾病长期口服目标剂量ACEI制剂，同时服用小剂量山梨醇-降钾树脂（15g/d）的患者。在个月的给药期间，血清钾平均值明显下降由6.4±0.3mmol/l（范围6.0–7.1）至4.6±0.6（范围3.0–5.8mmol/l），P0.01。这个研究没有对照组，没有常规监测血镁。除了这个研究，缺乏长期服用聚苯乙烯或降钾树脂的研究。

联合或不联合山梨醇，聚苯乙烯（SPS）均有许多严重胃肠道并发症报道，包括致命的结肠穿孔（HarelZ，etal.AmJMed.）。

美国FDA曾发出警告：避免服用降钾树脂联合山梨醇。这个建议是有问题的，因医院的降钾树脂联合山梨醇是含33%山梨醇预混悬液而不是降钾树脂粉末。

1项回顾性研究显示，,名住院病人中名病人使用复合SPS（含山梨醇）治疗，0.14%发生结肠坏死，与没有接受该药治疗的结肠坏死比率（0.07%）无显著性差异。如果要使统计学有意义，估算出现并发症（结肠坏死）的数量要达到名！如此大的病例数才能得出急性给药后，经过多变量因素分析得出SPS相关的结肠坏死的风险。

Patiromer

Patiromer是一种临床研究用的合成大分子聚合物，由大约直径μm的光滑球形珠子组成。与降钾树脂不同，Patiromer遇水不会明显膨胀，不需要与泻药合用到达末端结肠。

Patiromer的活性基团α-氟代羧酸与钙离子配对，而不是钠离子。树脂穿过胃肠道时部分钙被替换为H离子。Patiromer的阳离子结合基团pKa在结肠PH环境下占主导地位，酸性基团解离而与结肠末端高浓度的K离子结合（与铵、镁一样）。动物和人志愿者对照试验均显示，口服Patiromer能增加粪便钾离子的排出，并与口服剂量相关。Patiromer15~30g/d能增加粪便钾15~20mmol/d。

1项限制饮食钠和钾的研究显示Patiromer7h可以降低血清钾0.23mmol/l。1项随机、多中心、安慰剂对照临床试验纳入名高血钾患者，经积极处理后均可降低血清钾至正常水平。

安全性研究，1项来自为期52周的开放性试验，除了轻微的、罕见的胃肠道影响外，最重要的副作用是低镁血症（0.58mmol/l）。在开始治疗的第一个月8.6%的病人出现低镁血症，这些低镁通过补充镁剂容易纠正，一般不会进展。由于Patiromer降钾依赖钙-钾交换，因此有可能引起异位钙化。理论上存在这个问题，目前没有长期的研究证实。

年10月美国FDA批准Patiromer可用于治疗高钾血症，年初上市销售。体外研究数据提示Patiromer可结合许多口服药物，减少吸收、降低功效，黑框警告其他口服药物可在给药6h后被分离（结合）。

锆环硅酸钠（ZS-9）

与Patiromer和SPS不同，试验药物ZS-9（ZSPharma，Coppell，TX）不是一个高分子聚合物，是一个对钾和铵离子有高度选择性的晶体，其机制非常类似——都是通过自然产生的离子通道交换。

钾离子和铵离子大小几乎完全相同，在进入晶体结构之前必须先脱掉水合层，这个过程要消耗能量；在晶体机构中，无水合层离子以合适的大小构成热力学稳定的氢键紧密环绕氧原子。而脱掉水合层后钠、钙、镁离子太小而不能形成稳定键，这对于晶体中其热力学稳定是不利的。

大鼠对照试验证实，ZS-9呈剂量依赖性的增加粪便中钾的排出。1项包含例高血钾患者随机、安慰剂对照试验，给予ZS-9治疗被证实有效。

安全性研究，1项来自为期28天的开放性试验，另外还有1项在研的、更大的为期52周的试验。除了轻微的胃肠道影响，每天服用ZS-g的患者6%发生水肿；每天服用ZS-g的患者14%发生水肿（对照组2%）。

ZS-9通过Na、H离子与K离子交换实现降钾，药物的维持剂量分别为5、10、15g/d时，体内可增加Na离子大约17、34、50mmol/d。由于ZS-9未包含游离酸根，因此在整个胃肠道均可以结合钾，故ZS-9治疗急性高钾血症有效。

1项45名高血钾患者的对照试验，血钾至少6.0mmol/l(6.0~7.2mmol/l)，亚组分析显示，给予ZS-g后血钾显著下降：分别低于基线值为1h0.4mmol/l，2h0.6mmol/l，4h0.7mmol/l（P0.）。

高血钾的治疗时机

如何降钾，虽然不是很完美，但2年来取得了较大的改善。但我们对于降钾时机的认识是滞后的。什么样水平的血钾升高是“严重的”？什么样的血钾属于“急诊”？专家们的意见差别很大。

高血钾的诊断标准以及分层尚有分歧

我们推荐的住院标准：血钾6.0mmol/l、需要心电监测、需急诊干预的任何血钾6.5mmol/l的患者。

1个小样本研究显示，门诊病人血钾6.0mmol/l（6.7±0.5mmol/l)）进行干预对患者是有利的。与此相反的是，另1项包含名血钾6.0mmol/l的研究，尽管大量患者延误治疗，但是无死亡病例。干预时机？

近期的研究报道显示高血钾患者的死亡风险增加，这很可能与新上市的钾结合药物有关。如，1项为期1年的包含名国家退伍军人队列研究（至少包含1所医院，门诊和住院病人）显示，病例记录1天血钾在5.5~6.0mmol/l的CKD门诊病人的死亡风险，这样的血钾水平往往被认为是轻度或中度高钾血症，而其死亡风险是血钾5.5mmol/l病人的2.73倍，如果6.0mmol/l死亡风险将达到13倍！但是，这个令人担忧的统计学指标应该给予正确的解读！血钾5.5和6mmol/l的绝对死亡率为0.2%，0.6mmol/l则为0.9%。有趣的是，那些没有CKD的患者，同样的血钾水平24h相对死亡风险（6.17和27.4)）和绝对死亡风险（0.4%和1.7%)）都高得多。一些作者推测是因为CKD病人适应了慢性高血钾状态。这是一个矛盾的发现：CKD（一个强有力的死亡预测因子）患者是受保护的！而那些非CKD患者的死亡可能不是由于高血钾本身导致，而是由于潜在的心血管疾病。

回顾性研究没有证实高血钾和死亡率、纠正高血钾和改善死亡之间存在因果关系，而可能昂贵的、有风险的治疗策略是值得商榷的。

由于高钾血症的存在，很多患者不能使用ACEI来改善其生存率，这些患者可能是新型降钾药物的主要受益者。然而，近期有社评指出，使用ACEI制剂时高钾血症进展，无论治疗（高血钾）与否，都是患者可能死亡的病理学标志。

什么时候开始降钾治疗？哪些高血钾需要降？哪些必须急诊处理？我们依然不清楚。

参考文献：

KidneyInternational()89,–

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